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廣生堂在研乙肝新藥GST-HG141奈瑞可韋 Ⅰb期臨床試驗(yàn)結(jié)果成功發(fā)表于國際權(quán)威病毒學(xué)雜志《Virology Journal》

近日，福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司（簡稱“廣生堂藥業(yè)”）創(chuàng)新藥控股子公司福建廣生中霖生物科技有限公司的乙肝治療創(chuàng)新藥GST-HG141（英文通用名 “Neracorvir”，中文通用名 “奈瑞可韋”）的Ⅰb期臨床試驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)成功發(fā)表。

GST-HG141奈瑞可韋是新型乙肝核心蛋白或核衣殼調(diào)節(jié)劑，屬于全新機(jī)制的在研抗乙肝病毒一類新藥。它通過獨(dú)特的機(jī)制，有效調(diào)節(jié)乙肝病毒核心蛋白的構(gòu)象，進(jìn)而影響病毒的復(fù)制過程，為乙肝的臨床治愈提供了新的解決方案。2024年11月，GST-HG141奈瑞可韋的臨床研究成果被國際權(quán)威專業(yè)機(jī)構(gòu)—美國肝病研究協(xié)會（AASLD）作為最新突破摘要（Late-breaking Abstract）形式在AASLD年會上進(jìn)行展示；2024年12月，GST-HG141奈瑞可韋被國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心納入突破性治療品種名單，未來有望成為全球乙肝抗病毒治療里程碑式的創(chuàng)新藥。

該藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)在吉林大學(xué)第一醫(yī)院（以下簡稱：吉大一院）一期藥物臨床試驗(yàn)病房開展，由?？∑娼淌诤投∑G華教授主持完成并作為共同通訊作者將研究結(jié)果發(fā)表在《Virology Journal》雜志，2024年12月20日正式線上公開，文章表題為《Safety, pharmacokinetics, and antiviral effficacy of the novel capsid assembly modulator GST-HG141 in patients with chronic hepatitis B: a phase 1 trial with a randomized,placebo-controlled design》。

該研究為多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多劑量、多次給藥的耐受性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的Ⅰb期臨床試驗(yàn)研究，旨在評價(jià)GST-HG141片在慢性乙型肝炎患者中多次給藥的耐受性、初步藥效學(xué)和藥代動力學(xué)特征。

研究共納入30例慢性乙型肝炎(CHB）初治患者作為受試者，共設(shè)置3個GST-HG141劑量組，分別為25 mg BID（第一組）、50 mg BID（第二組）、100 mg BID（第三組）劑量組，每組各納入10例受試者：8例接受試驗(yàn)藥物，2例接受安慰劑。各劑量組連續(xù)給藥28天，第1天-第27天每天給藥2次，給藥間隔12小時，第28天早上給藥一次，餐后給藥。

研究結(jié)果顯示GST-HG141 在所有劑量下均表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性

在28天用藥期間沒有受試者出現(xiàn)因藥物不良反應(yīng) (ADR) 導(dǎo)致的死亡、嚴(yán)重不良事件或停藥的情況，未發(fā)生肌酸磷酸激酶增高的不良反應(yīng)。各劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，且與安慰劑組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。未見與劑量相關(guān)性不良反應(yīng)，所有不良事件均為輕度，發(fā)生率和嚴(yán)重程度并未隨劑量增加而升高、加重。常見不良事件包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（12.5%）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（8.3%）、低磷血癥（8.3%）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高（8.3%）和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高（8.3%）。

研究認(rèn)為，在慢性乙型肝炎患者中， GST-HG141的劑量即使高達(dá)100mg， 其安全性仍可靠，無明顯的嚴(yán)重安全性問題。大多數(shù)不良事件為輕度至中度（1 級或 2 級），且發(fā)生頻率或嚴(yán)重程度都沒有明顯的劑量相關(guān)趨勢。未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平升高有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

GST-HG141具有很強(qiáng)的抗病毒活性，CHB患者治療28天可大幅降低HBV DNA 和 HBV pgRNA 的水平

在治療期間，25mg BID組、50mg BID組、100mg BID 3個劑量組受試者的HBV DNA 水平均持續(xù)降低，在第 29 天達(dá)到最低水平，與基線相比的降低幅度分別為 -3.01 (0.47) log10 IU/mL、-2.92 (1.26) log10 IU/mL、-3.43 (0.55)log10 IU/mL，25mg BID組、50mg BID組HBV DNA下降程度無明顯差異，100mg BID組HBV DNA下降程度略優(yōu)于前2個劑量組。停藥后5天出現(xiàn)不同程度的反彈，但隨著治療劑量升高，反彈速度降低。

3個劑量組受試者的HBV pgRNA均較基線降低，降低幅度明顯優(yōu)于安慰劑組，在第29天時，25mg BID組、50mg BID組、100mg BID組與基線相比HBV pgRNA的降低幅度分別為-1.71 (1.003) log10 IU/mL、-1.93 (0.899) log10 IU/mL、-2.37 (0.784) log10 IU/mL，降低幅度具有一定劑量相關(guān)性。

各劑量組HBeAg均較基線下降，下降程度明顯優(yōu)于安慰劑組，25mg BID組、50mg BID組、100mg BID組與基線相比HBeAg的降低幅度分別為-0.08 (0.119) log10 U/mL、-0.05 (0.063) log10 U/mL、-0.09 (0.099) log10 U/mL，各劑量組下降程度無明顯差異。各劑量組HBcrAg較基線均下降，下降程度明顯優(yōu)于安慰劑組，在第29天時，25mg BID組、50mg BID組、100mg BID組HBcrAg較基線平均值（標(biāo)準(zhǔn)差）降幅分別為-0.25 ?log10 IU/mL、-0.30log10 IU/mL、-0.25 log10 IU/mL，各劑量組下降程度無明顯差異。

藥代動力學(xué)分析表明，GST-HG141血藥濃度在25~50mg BID范圍內(nèi)呈線性關(guān)系趨勢，且該范圍內(nèi)的平均谷濃度足以覆蓋蛋白結(jié)合調(diào)整后的EC50

25mg BID、50mg BID和100mg BID連續(xù)給藥28天，血漿中GST-HG141中位達(dá)峰時間為3.0 ~ 3.5小時（第1天）和2.0~ 3.5小時（第28天），第 8 天 達(dá)到穩(wěn)態(tài)，GST-HG141在體內(nèi)有輕微的蓄積。第 28 天，25mg BID、50mg BID和100mg BID 組受試者的GST-HG141平均谷濃度分別比其蛋白結(jié)合調(diào)整后的 HBV DNA EC50（17ng/ mL）高 4.4、11.1 和 14.6 倍。

廣生堂藥業(yè)高度重視GST-HG141奈瑞可韋的研發(fā)工作，截止本稿發(fā)布日，廣生堂已經(jīng)完成了從臨床前研究到II期臨床試驗(yàn)的全部工作，且II期臨床試驗(yàn)的研究總結(jié)報(bào)告顯示GST-HG141奈瑞可韋對于慢性乙型肝炎低病毒血癥患者具有良好的安全性和顯著藥效，對HBV DNA的抑制效果顯著優(yōu)于目前臨床治療推薦核苷（酸）類似物單藥治療對照組，在乙肝患者上確證了其在核苷（酸）類藥物治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步抑制HBV DNA復(fù)制和潛在耗竭cccDNA的作用，臨床研究達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，數(shù)據(jù)優(yōu)異。公司將繼續(xù)秉持科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难邪l(fā)態(tài)度，加快新藥研發(fā)進(jìn)程，為全球乙肝患者提供更多、更好的治療選擇。?

參考文獻(xiàn)

Wu et al. Safety, pharmacokinetics, and antiviral efffcacy of the novel capsid assembly modulator GST-HG141 in patients with chronic hepatitis B: a phase 1 trial with a randomized,placebo-controlled design.Virology Journal (2024) 21:328 https://doi.org/10.1186/s12985-024-02584-8