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乙型肝炎病毒(HBV)研究重大進(jìn)展一覽

乙型肝炎病毒(HBV)是一種嚴(yán)重影響人類健康的病原體，也是引發(fā)慢性乙型肝炎(慢乙肝)的元兇。根據(jù)國際衛(wèi)生組織2015年估計(jì)，在全世界，慢性乙型肝炎影響將近2.4億人，大多分布在低收入及中等收入國家，每年約有65萬人死于慢乙肝感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌。

乙型肝炎病毒的傳染性比HIV高100倍。HBV主要是通過血液或其他體液傳播。它感染肝細(xì)胞。慢性HBV感染能夠?qū)е轮T如肝硬化和肝癌之類的嚴(yán)重健康問題。已有藥物用來治療HBV，但是它們很少能夠治愈這種感染，因此，在治療結(jié)束后，這種病毒通常卷土重來。

目前中國約有1.2億名乙肝病毒慢性攜帶者，預(yù)防和治療慢性乙肝涉及國計(jì)民生。在肝硬化和肝細(xì)胞癌患者中，由乙肝病毒引發(fā)的比例分別高達(dá)60%和80%。隨著我國乙肝疫苗接種的推行，我國嬰幼兒的乙肝陽性率有了大幅度的降低。然而，對(duì)于其他已經(jīng)感染病毒者，仍缺乏徹底治愈的療法，從而給大量家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和健康威脅。

大量臨床與基礎(chǔ)研究表明，慢乙肝長期遷延不愈的根本原因在于乙肝病毒共價(jià)閉合環(huán)狀DNA (cccDNA)在肝內(nèi)的長期存在以及隨之造成的病毒表面抗原血癥。由于cccDNA在慢乙肝患者肝臟中的水平極低，傳統(tǒng)分子生物學(xué)方法(如Southern印記、cccDNA特異性聚合酶鏈反應(yīng))不僅檢測(cè)困難，而且無法顯示其組織內(nèi)分布特點(diǎn)。

考慮到我國是HBV攜帶者大國，更多地了解HBV的生物學(xué)和遺傳學(xué)特征無疑是至關(guān)重要的。為此，小編盤點(diǎn)了一下，過去一段時(shí)間HBV方面的重大研究，供廣大讀者閱讀。

1. Nature：重大突破!乙肝病毒利用蛋白X反擊宿主自我防御!

在一項(xiàng)新的研究中，來自瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)、法國里昂大學(xué)和美國吉利德科技公司的研究人員發(fā)現(xiàn)我們的細(xì)胞如何自我抵御HBV感染，以及這種病毒如何反擊。這項(xiàng)研究代表著我們對(duì)HBV的理解取得重要進(jìn)展，并且提示著新的開發(fā)創(chuàng)新性治療試劑方法。相關(guān)研究結(jié)果于2016年3月16日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“hepatitis B virus X protein identifies the Smc5/6 complex as a host restriction factor”。

當(dāng)感染肝細(xì)胞后，HBV環(huán)形基因組到達(dá)細(xì)胞核，在那里，它仍然保持環(huán)狀，而且獨(dú)立于細(xì)胞染色體。但是隨后發(fā)生什么呢?這就是日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)家Michel Strubin教授所發(fā)現(xiàn)的。這項(xiàng)研究揭示出宿主蛋白復(fù)合體Smc5/6識(shí)別HBV基因組，隨后作為一種限制因子阻止新的HBV病毒產(chǎn)生。

但是HBV知道如何自我防御。這種病毒通過產(chǎn)生一種被稱作X蛋白的小分子蛋白發(fā)起反擊，X蛋白的功能就是破壞Smc5/6。它能夠?qū)⑦@種限制因子帶到肝細(xì)胞中起著垃圾桶作用的一部分，在那里把它清除掉。隨著Smc5/6消失，新的HBV病毒顆粒隨后產(chǎn)生并感染附近的細(xì)胞。

這項(xiàng)研究有可能導(dǎo)致人們開發(fā)出新的靶向作用于X蛋白從而阻止HBV逃避肝細(xì)胞防御機(jī)制的治療試劑。

2. Nat Commun：中國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)新的抗乙肝病毒基因

解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所周鋼橋研究員團(tuán)隊(duì)牽頭聯(lián)合國內(nèi)多家科研機(jī)構(gòu)，從遺傳學(xué)、病毒學(xué)、功能和分子機(jī)制等多個(gè)角度，次發(fā)現(xiàn)一種“整合因子復(fù)合體”基因INTS10可激活人體先天性免疫功能，發(fā)揮抑制乙肝病毒復(fù)制的作用。

這一研究成果揭示了“整合因子復(fù)合體”具有此前從未被發(fā)現(xiàn)的抑制病原微生物感染的新作用，為其研究開辟了新的方向。同時(shí)，有助于深入了解乙肝病毒慢性感染的分子機(jī)制，為有效防治提供了理論依據(jù)和新的候選生物靶標(biāo)。這一研究成果日前發(fā)表在《自然·通訊》雜志上。

為了發(fā)現(xiàn)與乙肝病毒慢性感染相關(guān)的易感基因或抗性基因，周鋼橋科研團(tuán)隊(duì)牽頭聯(lián)合廣西醫(yī)科大學(xué)、南京醫(yī)科大學(xué)和中山大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員，匯集了10000余例全基因組分型數(shù)據(jù)，從中篩選出1251例乙肝病毒慢性感染者和1057例已自然清除乙肝病毒感染的對(duì)照個(gè)體，系統(tǒng)比較了兩組的遺傳學(xué)差異。隨后，又在來自國內(nèi)其他4個(gè)地區(qū)的共計(jì)3905例感染者和3356例對(duì)照個(gè)體中，對(duì)這些遺傳差異進(jìn)行了大規(guī)模驗(yàn)證，終在染色體8p21.3位置發(fā)現(xiàn)了一個(gè)全新的與乙肝病毒感染相關(guān)的基因區(qū)域。進(jìn)一步的功能研究顯示，該區(qū)域的INTS10基因能夠激活細(xì)胞內(nèi)RIG-I樣受體通路中的關(guān)鍵分子IRF3，并顯著促進(jìn)III型干擾素的表達(dá)，終發(fā)揮抑制乙肝病毒復(fù)制的功能。

3. JCI：復(fù)旦大學(xué)科研人員通力合作揭示乙肝病毒在患者體內(nèi)不為人知的“生活方式”

復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)科研人員通力合作攻克乙肝取得一項(xiàng)研究成果，揭示了乙肝病毒在患者體內(nèi)不為人知的“生活方式”。2月22日，Journal of Clinical Investigation雜志在線發(fā)表了該研究論文“In situ analysis of intrahepatic virological events in chronic hepatitis B virus infection”(《慢性乙型肝炎病毒患者肝內(nèi)病毒學(xué)事件的原位分析》，論文鏈接：http：//www.jci.org/articles/view/83339)。該研究由復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室袁正宏課題組與復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心(以下簡稱“公衛(wèi)中心”)科學(xué)研究部慢性乙型肝炎研究組、肝炎科、病理科共同合作完成。據(jù)悉，Journal of Clinical Investigation雜志今年3月刊將正式報(bào)道上述研究結(jié)果，并作為“亮點(diǎn)論文”進(jìn)行重點(diǎn)推薦，邀請(qǐng)了國際著名乙肝專家、澳大利亞維多利亞傳染病參比實(shí)驗(yàn)室研究部主任Stephen Locarnini和Peter Revill教授作專題評(píng)論。

鑒于目前乙肝cccDNA研究存在的問題，在袁正宏研究員指導(dǎo)下，公衛(wèi)中心科學(xué)研究部張小楠博士在bDNA信號(hào)擴(kuò)增技術(shù)基礎(chǔ)上進(jìn)行二次開發(fā)，成功建立了一種能夠在組織水平顯示cccDNA分布的原位雜交技術(shù)。該技術(shù)還能顯示乙肝病毒的其他復(fù)制中間體，如前基因組RNA (pgRNA)、松弛環(huán)狀DNA(rcDNA)在單細(xì)胞水平分布情況。研究組將該原位雜交與乙肝病毒主要抗原的免疫組織化學(xué)染色結(jié)合，獲得了病毒核酸與蛋白質(zhì)的綜合圖像。令人意外的是，乙肝病毒抗原與核酸在單細(xì)胞水平呈現(xiàn)驚人的“馬賽克狀”分布，即病毒的ccc DNA、RNA與表面抗原均顯示極為顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系。研究進(jìn)一步證實(shí)，經(jīng)過一年以上抗病毒治療的患者肝細(xì)胞內(nèi)仍存在乙肝病毒的cccDNA。綜合前人研究發(fā)現(xiàn)和本課題基于大量患者樣本的觀察結(jié)果，研究組提出在單細(xì)胞水平乙肝病毒存在“抗原富集期”、“DNA富集期”和“潛伏期”的“三階段”假說，推測(cè)患者體內(nèi)肝細(xì)胞生理水平和病毒復(fù)制活躍度的變化可以導(dǎo)致這三個(gè)階段的相互轉(zhuǎn)換。該假說在單細(xì)胞水平描述了病毒生活周期的復(fù)雜變化模式，豐富了學(xué)術(shù)界對(duì)乙肝病毒肝內(nèi)生活史的認(rèn)識(shí)，為進(jìn)一步針對(duì)患者不同病情設(shè)計(jì)清除乙肝病毒ccc DNA的新策略提供了理論基礎(chǔ)。

4. Nucleic Acids Res：程紅等揭示乙肝病毒轉(zhuǎn)錄后調(diào)控元件促進(jìn)無內(nèi)含子mRNA核質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制

近日，國際學(xué)術(shù)期刊Nucleic Acids Research在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所程紅研究組的研究成果“A Sub-Element in PRE enhances nuclear export of intronless mRNAs by recruiting the TREX complex via ZC3H18”，揭示了PRE中一個(gè)順式作用元件通過ZC3H18招募出核復(fù)合物TREX促進(jìn)mRNA出核轉(zhuǎn)運(yùn)的分子機(jī)制。

在該研究中，遲斌凱博士和同事在程紅研究員的指導(dǎo)下，通過系統(tǒng)短縮實(shí)驗(yàn)在PRE序列中發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)獨(dú)立的促進(jìn)無內(nèi)含子mRNA出核的順式元件(SEP1和SEP2)。利用其中較短的SEP1 進(jìn)行的RNA-蛋白復(fù)合物純化顯示SEP1與若干宿主細(xì)胞蛋白結(jié)合，其中包括mRNA出核復(fù)合物TREX。進(jìn)一步的生化和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，SEP1 RNA直接結(jié)合鋅指蛋白ZC3H18，并通過ZC3H18招募TREX從而促進(jìn)mRNA的出核。他們分析比較了SEP1介導(dǎo)的mRNA出核方式與細(xì)胞mRNA的出核方式的異同，發(fā)現(xiàn)兩者存在多種相似性，提示這兩種出核通路可能共用某些出核因子。與此推論相符的是，他們?cè)赟EP1 RNA結(jié)合蛋白中發(fā)現(xiàn)了4種新的真核mRNA出核因子。該研究不僅揭示了SEP1促進(jìn)無內(nèi)含子mRNA出核的作用機(jī)制，還為進(jìn)一步了解細(xì)胞mRNA出核的分子機(jī)制提供了重要幫助。

5. Hepatology：乙型肝炎病毒X蛋白可調(diào)控饑餓誘導(dǎo)的細(xì)胞自吞噬

近期《肝臟學(xué)》(Hepatology 2009, Vol. 49, No.1, p60-71)雜志發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所趙慕鈞研究組的研究發(fā)現(xiàn)：即乙型肝炎病毒X蛋白(HBx)調(diào)控beclin 1基因表達(dá)從而影響?zhàn)囸I誘導(dǎo)的細(xì)胞自吞噬(autophagy)。

趙慕鈞研究組的唐紅博士生等多人參與研究，發(fā)現(xiàn)了HBx的一個(gè)新功能----調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞的自吞噬。自吞噬是細(xì)胞通過自我降解細(xì)胞器和生物大分子等從而產(chǎn)生核苷，氨基酸和脂肪酸的循環(huán)利用過程，可以在營養(yǎng)物質(zhì)缺乏時(shí)維持細(xì)胞生存。人beclin 1基因是哺乳動(dòng)物中第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的誘導(dǎo)自吞噬的基因。該研究組發(fā)現(xiàn)beclin 1基因在HBV陽性肝癌組織中表達(dá)升高，當(dāng)他們將HBx導(dǎo)入肝和肝癌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)可以提高細(xì)胞內(nèi)源Beclin 1的表達(dá)水平。然后，他們鑒定了beclin 1基因啟動(dòng)子，證明HBx可增強(qiáng)beclin 1啟動(dòng)子活性，提高胞內(nèi)Beclin 1蛋白質(zhì)水平。Beclin 1是自吞噬的關(guān)鍵分子之一，它與ClassⅢ PI3K結(jié)合形成復(fù)合物，促進(jìn)早期自吞體膜結(jié)構(gòu)的形成。進(jìn)一步的工作證明HBx通過上調(diào)Beclin 1的表達(dá)，增強(qiáng)了細(xì)胞對(duì)饑餓引起的自吞噬的敏感性。在對(duì)HBV陽性肝細(xì)胞的研究中也發(fā)現(xiàn)，HBV感染增強(qiáng)了宿主細(xì)胞的自吞噬，而這一作用正是HBx依賴的。上述研究結(jié)果提示了HBV感染的肝細(xì)胞在饑餓環(huán)境下一種可能的生存機(jī)制，為研究HBV感染與肝癌發(fā)生發(fā)展提供了新的思路。

6. J Virol：陳新文等乙型肝炎病毒表面抗原變異研究獲進(jìn)展

近日，國際病毒學(xué)核心期刊Journal of Virology在線刊登了中科院武漢病毒研究所陳新文研究員帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)的研究成果“Amino acid substitutions at the positions 122 and 145 of hepatitis B surface antigen (HBsAg) determine the antigenicity and immunogenicity of HBsAg and influence in vivo HBsAg clearance ，”，文章中，研究者揭示了在乙型肝炎病毒表面抗原變異研究中取得新的重要進(jìn)展。

乙型肝炎病毒表面抗原(Hepatitis B Surface Antigen， HBsAg)是位于乙型肝炎病毒(HBV)包膜表面的重要結(jié)構(gòu)蛋白，能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性免疫應(yīng)答。由HBsAg第124-147位氨基酸組成的“a”決定簇具有復(fù)雜的空間構(gòu)象，含有多個(gè)重要的免疫表位。發(fā)生在“a”決定簇或其周圍的變異影響HBsAg與抗體的結(jié)合，引起病毒的免疫逃逸。

K122I取代和G145R取代是“a”決定簇上為經(jīng)典的氨基酸取代。研究發(fā)現(xiàn)，G145R突變株可穩(wěn)定存在，并可持續(xù)數(shù)年保持高滴度的復(fù)制水平，此外還能在人群中及家族內(nèi)進(jìn)行水平傳播。雖然在122和145位點(diǎn)還發(fā)現(xiàn)了其他氨基酸形式的取代，如K122N、G145A、G145K等，但是這些取代形式的出現(xiàn)頻率和影響程度遠(yuǎn)低于K122I取代和G145R取代。

為此，陳新文研究員領(lǐng)導(dǎo)的研究小組采用免疫熒光染色及小鼠尾靜脈高壓水注射模型，開展了一系列體內(nèi)外研究，證明了除氨基酸所在的位置之外，其側(cè)鏈的理化特性也是影響病毒發(fā)生免疫逃逸的重要決定因素，闡釋了K122I取代和G145R取代頻繁出現(xiàn)對(duì)病毒變異及進(jìn)化的意義，更證實(shí)了有效的抗體應(yīng)答對(duì)于中和并清除病毒起著關(guān)鍵作用。

研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，抗體應(yīng)答對(duì)不同基因型病毒的清除效率也有不同，因此針對(duì)某種基因型病毒的正常的抗體應(yīng)答可能并不能有效防御不同基因型病毒的感染，從而為指導(dǎo)臨床HBV疫苗的使用提供了有力的理論依據(jù)。

7. PNAS ：乙型肝炎病毒結(jié)構(gòu)圖繪制成功

荷蘭烏特列支大學(xué)研究人員利用一種開發(fā)的噴灑技術(shù)，繪制出了乙型肝炎病毒的結(jié)構(gòu)與組成圖。該項(xiàng)研究成果發(fā)表在一期《美國科學(xué)院院刊》和《應(yīng)用化學(xué)》期刊上，將使科學(xué)家更進(jìn)一步地理解并對(duì)抗乙型肝炎傳染。該研究方法也能用于分析恐怖分子可能使用的生化武器所含的病毒。

為更好地理解并對(duì)抗病毒感染，有必要在分子水平上仔細(xì)檢查病毒?？茖W(xué)家可利用質(zhì)譜儀技術(shù)來識(shí)別分子，這種技術(shù)也可用于法醫(yī)調(diào)查中的涂料痕跡鑒定。質(zhì)譜儀技術(shù)特別善于鑒別小分子，但病毒“太大”以致于無法使用標(biāo)準(zhǔn)的方法來完成此事。

為此，烏特列支大學(xué)研究人員夏洛特 優(yōu)特雷希特別為該研究項(xiàng)目開發(fā)了一種可完好無損地噴灑病毒的改進(jìn)型質(zhì)譜儀技術(shù)。研究人員在高壓電荷下將水和病毒一起噴灑，這種可將病毒和水分離的技術(shù)能使研究人員對(duì)病毒進(jìn)行分別檢查。整個(gè)噴灑過程類似于經(jīng)由打噴嚏而形成的感冒病毒傳播方式。

利用該改進(jìn)型質(zhì)譜儀技術(shù)，研究人員觀察了乙型肝炎病毒的結(jié)構(gòu)與組成。在分光計(jì)的輔助下，研究人員不僅看到了病毒的各種不同形狀，還觀察到了病毒的分子結(jié)構(gòu)，這使得未來通過阻止病毒生產(chǎn)來對(duì)抗病毒感染成為可能。

8. Hepatology：乙型肝炎病毒蛋白促進(jìn)肝癌細(xì)胞生長

來自南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的研究人員在新研究中證實(shí)：乙型肝炎病毒X蛋白(hepatitis B virus X protein，HBx)通過CREB介導(dǎo)YAP癌基因促進(jìn)了肝癌細(xì)胞生長。相關(guān)論文發(fā)表在12月的國際著名肝臟疾病雜志Hepatology上(影響因子11.665)上。

在這篇文章中，研究人員證實(shí)HBx介導(dǎo)YAP參與了肝癌形成。研究人員發(fā)現(xiàn)臨床肝癌樣本、乙肝病毒感染肝癌HepG2.2.15細(xì)胞系及HBx轉(zhuǎn)基因小鼠的肝癌組織中的YAP表達(dá)均顯著增高。同時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)HBx過表達(dá)導(dǎo)致了HBx穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HepG2/H7402肝癌細(xì)胞系中YAP表達(dá)上調(diào)，而在上述細(xì)胞系中采用HBx RNA干擾則以劑量依賴性的方式減少了YAP的表達(dá)，這表明HBx可以正調(diào)控YAP。

隨后，研究人員解析了HBx上調(diào)YAP的潛在分子機(jī)制。熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)揭示HBx對(duì)YAP nt ?232/+115這一包含cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)元件的啟動(dòng)子區(qū)域進(jìn)行了調(diào)控。通過染色質(zhì)免疫沉淀法(ChIP)，研究人員證實(shí)HBx能夠結(jié)合到Y(jié)AP的啟動(dòng)子上，但當(dāng)CREB沉默時(shí)它不能發(fā)揮作用。此外，借助于電泳遷移率實(shí)驗(yàn)(EMSA)和熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)，他們也證實(shí)HBx激活了YAP啟動(dòng)子。在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中，研究人員還證實(shí)YAP短干擾RNA(short interfering RNA)能夠顯著阻斷HBx增進(jìn)肝癌細(xì)胞生長的效應(yīng)。

這些結(jié)果表明YAP是HBx誘導(dǎo)肝癌形成中的一個(gè)關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因，其或可作為一種治療乙肝病毒相關(guān)肝癌的新靶點(diǎn)。

9. PLoS Pathog：新進(jìn)展，TGFβ抑制乙型肝炎病毒復(fù)制

近日，國際學(xué)術(shù)期刊plos pathogens在線發(fā)表了日本科學(xué)家的一項(xiàng)研究進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)在TGFβ對(duì)乙型肝炎病毒(HBV)復(fù)制的抑制過程依賴于活化誘導(dǎo)胞嘧啶核苷脫氨酶(AID)的表達(dá)，AID能夠顯著抑制HBV轉(zhuǎn)錄和病毒DNA合成，終導(dǎo)致對(duì)病毒復(fù)制的抑制。

TGFβ能夠抑制乙型肝炎病毒(HBV)復(fù)制，但對(duì)于參與該過程的細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)因子了解甚少。研究人員發(fā)現(xiàn)TGFβ對(duì)HBV病毒轉(zhuǎn)錄的抑制作用依賴于AID的表達(dá)，AID能夠顯著抑制HBV轉(zhuǎn)錄和病毒DNA合成，終導(dǎo)致對(duì)病毒復(fù)制的抑制。通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)AID能夠與病毒P蛋白發(fā)生相互作用結(jié)合病毒特定的RNA序列。AID還可以與一種RNA降解復(fù)合物(RNA exosome)發(fā)生結(jié)合，這表明AID，RNA exosome和P蛋白能夠形成RNP復(fù)合物。刪除AID或RNAexosome能夠消除TGFβ對(duì)HBV轉(zhuǎn)錄的抑制，因此，AID和RNA exosome參與了TGFβ介導(dǎo)的對(duì)HBV RNA轉(zhuǎn)錄的抑制。研究人員進(jìn)一步證明，當(dāng)P蛋白表達(dá)受到影響或病毒轉(zhuǎn)錄受到抑制，AID介導(dǎo)的HBV下降就不會(huì)發(fā)生。

綜上所述，這些結(jié)果表明通過TGFβ誘導(dǎo)AID表達(dá)會(huì)引起對(duì)RNA exosome的招募形成RNP復(fù)合物，RNA exosome能夠通過與轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)的方式降解HBV RNA，從而發(fā)揮抗HBV的功能。

10.Hepatology：不止免疫抑制劑和抗腫瘤藥物能再激活乙肝病毒

有乙型肝炎病毒(HBV)感染史的患者在接受化療或者免疫抑制劑治療后，可能HBV會(huì)復(fù)活。而HBV的再次激將會(huì)引起嚴(yán)重后果甚至可能致命。不過這可能只是冰山一角。這篇review文章發(fā)表在近期的Hepatology雜志上。

美國食品和藥物管理局(FDA)曾于2013年9月簽署了一份藥物安全溝通書，表示警告免疫抑制和抗癌藥物奧法木單抗(Arzerra ofatumumab)和利妥昔單抗(Rituxan)引起的HBV再激活。奧法木單抗和利妥昔單抗是單克隆抗體治療的藥物，從免疫系統(tǒng)B細(xì)胞中找到，靶向蛋白CD20。這些抗CD20的藥物被用于治療自身免疫性疾病，白血病，淋巴瘤和移植排斥。HBV再激活可能引起嚴(yán)重的急性肝功能衰竭，甚至死亡。曾有研究報(bào)告表示HBV再復(fù)活有25%的致死率。

研究人員總結(jié)表明，HBV激活的問題可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了使用兩個(gè)抗CD20藥物引起的情況。進(jìn)一步研究各種醫(yī)學(xué)學(xué)科之間的合作將有助于擴(kuò)大HBV再激活的理解。

11. Science：降解病毒cccDNA或?yàn)殚_發(fā)治療乙肝的靶向療法提供思路

乙型肝炎病毒(HBV)可以通過在宿主細(xì)胞核內(nèi)存儲(chǔ)自身的遺傳信息從而得以在宿主細(xì)胞內(nèi)長久存在，其遺傳信息在宿主中通常不會(huì)被降解，這就阻斷了許多抗病毒藥物消滅病毒，近日，刊登在國際著名雜志Science上的一篇研究論文中，來自德國慕尼黑理工大學(xué)的研究人員報(bào)道了一種新型療法或許可以消滅乙型肝炎病毒。

HBV可以持續(xù)存活依賴于病毒自身的DNA，也就是cccDNA，這是一種共價(jià)閉合的環(huán)狀DNA，其通常會(huì)在宿主感染細(xì)胞中進(jìn)行大量復(fù)制并且儲(chǔ)存，cccDNA可以作為病毒自身復(fù)制的模板，為病毒提供基因組和賴以生存的蛋白質(zhì)。文章中研究者就開發(fā)出了一種技術(shù)可以選擇性地攻擊并且消除宿主受感染細(xì)胞中的病毒遺傳信息，在此過程中并不破壞宿主的細(xì)胞功能。

研究者Protzer表示，病毒DNA的降解為我們開發(fā)抵御病毒感染的療法提供了一定的思路，這項(xiàng)研究為我們開發(fā)乙型肝炎的治療方法提供了希望?？茖W(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，添加干擾素可以促進(jìn)宿主細(xì)胞淋巴毒素β受體的激活，進(jìn)而促進(jìn)特定蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)并降解病毒的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA。

從另一方面來講，蛋白質(zhì)并不能夠影響宿主細(xì)胞自身的遺傳信息，通過結(jié)合特殊的干擾素類物質(zhì)來激活淋巴毒素β受體就變得可行了，這對(duì)于后期科學(xué)家們開發(fā)新型靶向乙肝療法提供了很好的研究基礎(chǔ)和思路。

12. Nat Genet：漢族人群乙肝病毒易感基因被解析

來自南京醫(yī)科大學(xué)、江蘇省疾病預(yù)防控制中心、上海交通大學(xué)等多家機(jī)構(gòu)的研究人員，通過全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)鑒別出了我國漢族人群慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染相關(guān)的兩個(gè)全新易感基因。相關(guān)論文于近日刊登在國際頂級(jí)專業(yè)期刊《自然—遺傳學(xué)》雜志上。

在這項(xiàng)研究中，為了鑒別漢族人群中與慢性HBV感染相關(guān)的遺傳位點(diǎn)，研究人員設(shè)計(jì)了一種三階段全基因組關(guān)聯(lián)研究。在發(fā)現(xiàn)階段，他們對(duì)951名HBV攜帶者和937名已自然清除HBV感染的對(duì)照個(gè)體進(jìn)行了分析。隨后，在第二和第三重復(fù)階段對(duì)來自一般人群的一組2248名HBV攜帶者和3051名對(duì)照個(gè)體，以及另一組1982名HBV攜帶者和2622名對(duì)照者進(jìn)行了關(guān)聯(lián)驗(yàn)證。

他們鑒別出與慢性HBV感染相關(guān)的兩個(gè)新位點(diǎn)：分別是靠近HLA-C以及在UBE2L3中。這些新研究結(jié)果表明HLA-C和UBE2L3也在HBV感染清除中發(fā)揮著重要的作用。新研究為乙肝的遺傳病因提供了新的見解，對(duì)于乙肝的預(yù)防和治療有可能具有重要的意義。