慢乙肝：核苷酸藥物的優(yōu)化治療及挽救治療
什么是核苷(酸)類(lèi)藥物的優(yōu)化治療?
“優(yōu)化治療”早是根據(jù)替比夫定(LdT)治療慢性乙型肝炎的全球臨床試驗(yàn)結(jié)果提出來(lái)的?！皟?yōu)化治療”的概念就是根據(jù)患者在治療前HBV DNA水平的高低，再結(jié)合患者治療6個(gè)月時(shí)的療效對(duì)治療進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，以達(dá)到提高療效的目的。在替比夫定(LdT)兩年的研究中，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)治療6個(gè)月的時(shí)候患者的療效可以預(yù)測(cè)將來(lái)的療效和耐藥的發(fā)生。如果治療6個(gè)月時(shí)HBV DNA下降至檢測(cè)下限，治療兩年后乙肝病毒可保持持久的抑制，e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較高，且耐藥發(fā)生率比較低;反之，治療兩年的療效較差，許多患者會(huì)發(fā)生耐藥，HBV DNA反彈。對(duì)于替比夫定治療24周應(yīng)答不佳的患者加用阿德福韋酯(ADV)“優(yōu)化治療”后，大大提高了HBV DNA的陰轉(zhuǎn)率，減少了耐藥的發(fā)生。
根據(jù)這個(gè)研究結(jié)果，美國(guó)教授當(dāng)時(shí)提出了一個(gè)核苷(酸)類(lèi)藥物優(yōu)化治療的“路線圖”(圖1)，使醫(yī)生能夠更清楚地根據(jù)患者服藥后的早期療效預(yù)測(cè)將來(lái)療效和耐藥發(fā)生，及時(shí)調(diào)整患者的治療方案。
在這個(gè)核苷(酸)類(lèi)藥物優(yōu)化治療的“路線圖”中，治療12周和24周是兩個(gè)預(yù)測(cè)核苷(酸)類(lèi)藥物療效的重要時(shí)間點(diǎn)。核苷(酸)類(lèi)藥物治療12周和24周“原發(fā)性無(wú)應(yīng)答”或“應(yīng)答不佳或部分病毒學(xué)應(yīng)答”的患者預(yù)測(cè)療效較差且容易導(dǎo)致病毒耐藥，應(yīng)及時(shí)改變治療方案。
“路線圖”概念很快得到大多數(shù)醫(yī)生的認(rèn)同，因此被寫(xiě)入我國(guó)2015年版《乙肝指南》。但是，并不是所有的藥物都能以12周和24周的檢測(cè)結(jié)果來(lái)預(yù)測(cè)以后的療效。阿德福韋酯的抗病毒作用較慢，因此可延遲到24周和48周預(yù)測(cè)療效或改變治療方案。
圖1. 核苷(酸)類(lèi)藥物優(yōu)化治療“路線圖”
病毒耐藥后如何進(jìn)行“挽救治療”?
核苷(酸)類(lèi)藥物治療慢性乙型肝炎過(guò)程中產(chǎn)生病毒耐藥是影響抗病毒療效的重要原因之一。病毒耐藥后，可引起患者HBV DNA反彈和ALT水平上升，少數(shù)人可能發(fā)生肝衰竭，威脅患者的生命。近年來(lái)，醫(yī)生們把病毒耐藥后更換或加用其他有效的抗病毒藥物稱(chēng)為“挽救治療”或“救援治療”。我國(guó)2015年版《乙肝指南》推薦的核苷(酸)類(lèi)藥物耐藥后的挽救治療見(jiàn)表1。
表1. 我國(guó)2015年版《乙肝指南》推薦的核苷(酸)類(lèi)藥物耐藥后的挽救治療
恩替卡韋與拉米夫定、替比夫定有交叉耐藥性，如果曾經(jīng)用過(guò)拉米夫定或替比夫定治療，效果不好或者發(fā)生耐藥后，再用恩替卡韋則也容易發(fā)生耐藥，即使每天服用加倍的劑量(1 mg，即每日2片)，4年的耐藥率也可達(dá)到43%。因此，對(duì)拉米夫定或替比夫定耐藥的患者不建議換用恩替卡韋治療。替諾福韋酯與阿德福韋酯屬于同類(lèi)藥物，盡管目前的研究表明阿德福韋酯治療無(wú)效或耐藥的患者換用替諾福韋酯后仍有效，但如果是初治選擇阿德福韋酯治療的患者，既往沒(méi)有對(duì)拉米夫定耐藥，好換用恩替卡韋治療。
對(duì)于核苷(酸)類(lèi)藥物耐藥的患者，改用或加用聚乙二醇化干擾素治療效果都不好。研究顯示，對(duì)于拉米夫定耐藥的患者，改用聚乙二醇化干擾素α治療48周后僅有23.8%的患者HBV DNA檢測(cè)不到，停藥后(72周時(shí))僅有10.6%的患者保持病毒學(xué)應(yīng)答[64]。在有核苷(酸)類(lèi)藥物可以選擇的情況下，不建議改用或加用聚乙二醇化干擾素治療。但如果患者不愿意繼續(xù)使用核苷(酸)類(lèi)藥物，或者沒(méi)有適當(dāng)?shù)暮塑?酸)類(lèi)藥物可以選擇，也可以在暫時(shí)不停用核苷(酸)類(lèi)藥物治療的基礎(chǔ)上，嘗試加用聚乙二醇化干擾素，待HBV DNA下降后，再停用核苷(酸)類(lèi)藥物，繼續(xù)使用聚乙二醇化干擾素治療至48周。
“挽救治療”的時(shí)機(jī)好在HBV DNA剛剛開(kāi)始反彈，ALT尚未升高時(shí)就開(kāi)始實(shí)施，“挽救”得越早，效果越好，將來(lái)的耐藥率越低。因此，我國(guó)2015年版《乙肝指南》中建議：在核苷(酸)類(lèi)藥物治療過(guò)程中應(yīng)“定期檢測(cè)HBV DNA以及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無(wú)應(yīng)答或病毒學(xué)突破。一旦發(fā)生病毒學(xué)突破，應(yīng)進(jìn)行基因型耐藥的檢測(cè)，并盡早給予挽救治療?！?
