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制度發(fā)力 中國(guó)制藥業(yè)送走創(chuàng)新成就最大的一年——2020證券時(shí)報(bào)藥物創(chuàng)新年度報(bào)告

如果說2015年是中國(guó)藥物創(chuàng)新的元年，剛剛過去的2020年，則是中國(guó)制藥業(yè)創(chuàng)新成就最大的一年。

2020年，727件國(guó)產(chǎn)1類創(chuàng)新藥臨床申請(qǐng)獲批準(zhǔn)，較2019年增長(zhǎng)114%；15個(gè)國(guó)產(chǎn)1類創(chuàng)新藥獲批上市，較2019年的9個(gè)增長(zhǎng)67%。不過，與歐美等先進(jìn)國(guó)家的差距仍在，急功近利的問題尚存，同質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)的風(fēng)險(xiǎn)也已顯現(xiàn)。從創(chuàng)新布局來看，快速跟進(jìn)依然是大多數(shù)制藥企業(yè)的主要做法，真正具有創(chuàng)新性且處于全球領(lǐng)先的產(chǎn)品占比還較少。

中國(guó)制藥業(yè)交出歷史上最靚麗的創(chuàng)新成績(jī)單

證券時(shí)報(bào)創(chuàng)新醫(yī)藥部新藥數(shù)據(jù)庫顯示，2020年藥審中心受理國(guó)產(chǎn)1類創(chuàng)新藥注冊(cè)申請(qǐng)828件，其中受理臨床申請(qǐng)781件，上市申請(qǐng)43件，與2019年相比，受理臨床申請(qǐng)和上市申請(qǐng)數(shù)量分別增長(zhǎng)了55%和72%。按藥品類型統(tǒng)計(jì)，化學(xué)藥574個(gè)，生物制品254個(gè)。

審評(píng)通過方面，2020年藥審中心審評(píng)通過批準(zhǔn)國(guó)產(chǎn)1類創(chuàng)新藥臨床申請(qǐng)727件，較2019年的340件增長(zhǎng)114%。2020年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局共批準(zhǔn)15個(gè)國(guó)產(chǎn)1類創(chuàng)新藥上市，較2019年的9個(gè)增長(zhǎng)67%。

2020年8月4日，證券時(shí)報(bào)正式發(fā)布“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”。截至12月31日，“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”追蹤的創(chuàng)新藥升至701個(gè)，較7月1日基準(zhǔn)日增加了179個(gè)成分樣本，指數(shù)累計(jì)上漲32.55%。

在“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”的成分樣本中，目前有70%的品種進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段，其中8個(gè)獲批上市，32個(gè)處于上市申請(qǐng)階段，21個(gè)處于三期臨床或關(guān)鍵臨床階段，這些品種有望在未來數(shù)年內(nèi)惠及患者。其中，澤璟制藥的多納非尼被稱為2020年全球具有進(jìn)程碑意義的臨床研究，目前一線治療晚期肝細(xì)胞癌III期研究達(dá)到了預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)，有望在2021下半年獲批上市。

過去我國(guó)是單純的新藥引進(jìn)國(guó)，而2020年一批中國(guó)本土公司自主研發(fā)的項(xiàng)目成功實(shí)現(xiàn)對(duì)外授權(quán)，既有獲批上市的新藥、臨床階段項(xiàng)目，也有一些臨床前項(xiàng)目、創(chuàng)新前沿專利技術(shù)。如2020年6月9日，信達(dá)生物宣布與羅氏集團(tuán)達(dá)成研發(fā)戰(zhàn)略合作，涵蓋多個(gè)腫瘤細(xì)胞治療和雙特異性抗體。2020年8月18日，又與禮來制藥達(dá)成擴(kuò)大免疫腫瘤藥物抗PD-1單克隆抗體達(dá)伯舒?的戰(zhàn)略合作，新的合作將拓展至全球市場(chǎng)。

2020年，對(duì)外授權(quán)的新藥或在研項(xiàng)目交易總額在1億元美金以上的中國(guó)藥企就超過18家。如果說2006年石藥集團(tuán)向美國(guó)轉(zhuǎn)讓恩必普軟膠囊專利使用權(quán)還是個(gè)例，如今中國(guó)藥企對(duì)外授權(quán)已是多點(diǎn)開花，并呈現(xiàn)出多樣性。

展望2021年，我國(guó)創(chuàng)新藥審評(píng)審批有望取得更大的成就。在“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”處于上市申請(qǐng)階段的成分樣本中，預(yù)計(jì)有19個(gè)有望在2021年獲批上市。其中，艾力斯的甲磺酸伏美替尼、智飛生物的母牛分枝桿菌疫苗（結(jié)核感染人群用）等進(jìn)展較快，有望在2021年1季度獲批上市。

上市藥企和一批創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)成為創(chuàng)新主力

上市藥企是我國(guó)新藥創(chuàng)制的主力軍，“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”的701個(gè)成分樣本，來自于91家上市藥企（包括在國(guó)內(nèi)、香港和美國(guó)上市的公司）和249家非上市藥企的創(chuàng)新藥。其中，91家上市藥企貢獻(xiàn)了357個(gè)，占比51%。以上市地點(diǎn)分，91家上市藥企有61家是A股上市公司，20家是港股上市公司，7家是美股上市公司，3家是A+H股上市公司。

另一方面，非上市藥企也展現(xiàn)出蓬勃的創(chuàng)新力，249家非上市藥企擁有在研創(chuàng)新藥，表明我國(guó)仍有大量創(chuàng)新性生物醫(yī)藥公司具有上市潛力。此前，不少小型生物技術(shù)藥企定位于創(chuàng)新藥，但受制于沒有利潤(rùn)，故而未上市。近年的IPO改革為這類企業(yè)“敞開”了大門，2020年艾力斯、藥明巨諾、德琪醫(yī)藥等多家未盈利的創(chuàng)新型藥企成功登陸資本市場(chǎng)。

我國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)呈現(xiàn)出馬太效應(yīng)，頭部企業(yè)往往擁有多個(gè)或一批創(chuàng)新藥品種。以數(shù)量計(jì)，創(chuàng)新藥第一梯隊(duì)有6家企業(yè)，分別是恒瑞醫(yī)藥、中國(guó)生物制藥、東陽光、石藥集團(tuán)、信達(dá)生物和復(fù)星醫(yī)藥，這些企業(yè)均有10個(gè)以上創(chuàng)新藥。

恒瑞醫(yī)藥表現(xiàn)最為突出，有37個(gè)創(chuàng)新藥被納入指數(shù)。從布局來看，抗腫瘤藥是其布局核心，37個(gè)創(chuàng)新藥中有半數(shù)是抗腫瘤藥物。恒瑞醫(yī)藥堅(jiān)定地執(zhí)行快速跟進(jìn)策略，緊隨國(guó)際前沿?zé)衢T靶點(diǎn)，且進(jìn)度保持居于前列，其EZH2、CD47、c-Met、PD-L1/TGFβ等靶點(diǎn)藥物國(guó)內(nèi)最早進(jìn)入臨床。

其次是中國(guó)生物制藥，有27個(gè)創(chuàng)新藥被納入指數(shù)，創(chuàng)新藥得分為755，公司處于向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵時(shí)期，近5年累計(jì)研發(fā)費(fèi)用近90億元，5年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)23%。東陽光、石藥集團(tuán)、信達(dá)生物、復(fù)星醫(yī)藥也是公認(rèn)的創(chuàng)新藥龍頭，創(chuàng)新藥得分均超400分。

中國(guó)生物制藥、東陽光、復(fù)星醫(yī)藥布局以化藥為主，生物藥布局較少，中國(guó)生物制藥和復(fù)星醫(yī)藥過半創(chuàng)新藥均屬于抗腫瘤領(lǐng)域，也布局抗感染和消化系統(tǒng)藥物；東陽光的創(chuàng)新藥布局較分散，以抗感染藥物和呼吸系統(tǒng)藥物為主。

近年來，石藥集團(tuán)在研發(fā)上聚焦抗腫瘤領(lǐng)域，在其17個(gè)創(chuàng)新藥中有11個(gè)屬于抗腫瘤藥，石藥集團(tuán)化藥、生物藥布局趨于全面，且生物藥賽道布局超前，在其4個(gè)生物藥中，既有全新靶點(diǎn)的單抗藥物，又有熱門的雙抗和抗體偶聯(lián)藥物。信達(dá)生物是我國(guó)生物醫(yī)藥近年來發(fā)展的代表性生物技術(shù)公司，已有6款雙抗獲批開展臨床試驗(yàn)，是國(guó)內(nèi)雙抗布局最廣的企業(yè)。在信達(dá)生物的雙抗品種中，同時(shí)靶向PD-1/PD-L1的IBI318進(jìn)展最快，于2020年10月中旬登記啟動(dòng)了2期臨床。

第二梯隊(duì)包括科倫藥業(yè)、貝達(dá)藥業(yè)、康緣藥業(yè)、君實(shí)生物等21家企業(yè)（含科研院所和大學(xué)），均有5個(gè)以上創(chuàng)新藥，其中君實(shí)生物、亞盛醫(yī)藥、翰森制藥、基石藥業(yè)等是資本市場(chǎng)的新面孔，第二梯隊(duì)多為研發(fā)布局以腫瘤靶向藥物為主的生物科技企業(yè)。

第三梯隊(duì)包括珍寶島、天境生物、先聲藥業(yè)、瓔黎藥業(yè)等39家企業(yè)（含科研院所和大學(xué)），均有3個(gè)以上創(chuàng)新藥。第三梯隊(duì)中也不乏有重磅品種的企業(yè)，如2020年天境生物簽署了其CD47單抗兩項(xiàng)重磅合作，涉及金額超百億元，創(chuàng)下中國(guó)生物制藥企業(yè)向海外授權(quán)交易的新紀(jì)錄。先聲藥業(yè)1類新藥依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液2020年7月底獲批上市，是近5年來全球唯一獲批的腦卒中新藥，該藥在獲批5個(gè)月后即進(jìn)入醫(yī)保，有望實(shí)現(xiàn)研發(fā)成果的快速變現(xiàn)。

第一、第二和第三梯隊(duì)企業(yè)分別擁有122個(gè)、123個(gè)和129個(gè)創(chuàng)新藥，合計(jì)占到創(chuàng)新藥總數(shù)的53%。

從地區(qū)分布來看，第一、第二和第三梯隊(duì)66家創(chuàng)新藥企業(yè)集中分布在江蘇和上海，兩地分別有17家和14家企業(yè)，合計(jì)占到總數(shù)的近一半；其次是浙江和廣東，均有7家創(chuàng)新藥企業(yè)，其余企業(yè)主要分布在北京（5家）、四川（3家）、天津（2家）等省市。

資本市場(chǎng)、醫(yī)保和藥審制度改革形成了強(qiáng)大推動(dòng)力

創(chuàng)新藥研發(fā)周期長(zhǎng)、投入大，國(guó)際上，一個(gè)創(chuàng)新藥的研發(fā)周期在10年以上、投入在20億元以上，沒有強(qiáng)大的制度支撐，換不來如今我國(guó)藥物創(chuàng)新的成就。

2020年，A股和港股生物制藥IPO企業(yè)合計(jì)達(dá)到51家，較2019年大幅增長(zhǎng)122%。資本市場(chǎng)改革一定程度上解決了創(chuàng)新藥研發(fā)周期長(zhǎng)、投入大的問題。

2018年的港交所改革、2019年的科創(chuàng)板落地，以及2020年創(chuàng)業(yè)板注冊(cè)制的實(shí)施，向進(jìn)入臨床二期、尚未盈利的創(chuàng)新藥企業(yè)“敞開”了大門，不僅解決了部分創(chuàng)新藥企業(yè)的研發(fā)資金問題，也給創(chuàng)新藥創(chuàng)業(yè)者帶來了強(qiáng)勁的激勵(lì)，給投資機(jī)構(gòu)提供了高效的退出渠道，從而從更大層面上激勵(lì)科學(xué)家和企業(yè)對(duì)創(chuàng)新藥的投入。2020年全球生物醫(yī)藥領(lǐng)域融資事件中，晶泰科技、聯(lián)拓生物、云頂新耀3家創(chuàng)新藥企融資額均在3億美元以上。

目前，在“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”的創(chuàng)新藥企業(yè)中，天廣實(shí)、凱因科技、倍特藥業(yè)、一力制藥四家藥企正在沖擊IPO，2021年有望登陸A股市場(chǎng)。上海證券交易所科創(chuàng)板最新公示，凱因科技的上市申請(qǐng)已于近日注冊(cè)生效。這意味著該公司有望于近期正式在科創(chuàng)板上市。根據(jù)招股說明書，凱因科技本次公開發(fā)行擬募資約10.92億元，募集資金計(jì)劃將主要用于新藥研發(fā)。

2015年以來，國(guó)家藥監(jiān)局持續(xù)改革藥品審評(píng)審批制度，完善藥品研發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)監(jiān)管，加快新藥上市速度。2020年，新修訂的《藥品管理法》正式實(shí)施，國(guó)家藥監(jiān)局出臺(tái)《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》、《藥品注冊(cè)管理辦法》《疫苗生產(chǎn)流通管理規(guī)定（征求意見稿）》等，完善上市許可持有人（MAH)主體責(zé)任及相關(guān)制度，最近又在上海、深圳等地設(shè)立了審評(píng)分中心，鼓勵(lì)創(chuàng)新的氛圍逐漸形成，大量符合條件的藥物可通過突破性治療藥物、附條件批準(zhǔn)、優(yōu)先審評(píng)審批、特別審批四個(gè)加快通道獲批上市。

國(guó)家醫(yī)保局在2018年組建后整合了醫(yī)保政策、基金管理、藥品價(jià)格管理、招標(biāo)采購(gòu)等各項(xiàng)職能后，積極探索仿制藥藥品帶量采購(gòu)、國(guó)家藥品價(jià)格談判和醫(yī)保目錄調(diào)整，在約束仿制藥盈利空間的同時(shí)，為創(chuàng)新藥使用騰出了空間，推動(dòng)藥企加大創(chuàng)新藥的研發(fā)投入。而新修改的《專利法》新增了關(guān)于藥品專利最長(zhǎng)5年補(bǔ)償期的規(guī)定，也給新藥研發(fā)帶來重大利好。

此外，近年，除了國(guó)家層面外，江蘇、上海、廣東、北京等地紛紛出臺(tái)政策支持蘇州、張江、大興等醫(yī)藥創(chuàng)新園，培育出了一批優(yōu)秀的創(chuàng)新藥企業(yè)。

在制度的感召下，越來越多的海外創(chuàng)新藥人才歸國(guó)，為創(chuàng)新藥行業(yè)帶來強(qiáng)大的技術(shù)支持。在政策、人才和資本的推動(dòng)下，未來幾年國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥有望迎來黃金發(fā)展期。

我國(guó)藥物創(chuàng)新短板仍較為明顯

2020年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)53款新藥（截至2020/12/25），其中包括39個(gè)新分子實(shí)體和14個(gè)新生物制品，遠(yuǎn)超我國(guó)批準(zhǔn)的數(shù)量。從創(chuàng)新程度看，2020年FDA批準(zhǔn)的新藥中，有9款屬于First-in-class藥物（全球首創(chuàng)靶點(diǎn)或機(jī)制的創(chuàng)新藥），而2020年我國(guó)獲批上市的創(chuàng)新藥多為快速跟進(jìn)品種，表明我國(guó)藥物創(chuàng)新要趕上歐美的步伐還有很長(zhǎng)的一段路要走。

2020年底，火爆的PD-1市場(chǎng)迎來“寒冬”，在醫(yī)保談判中，三大國(guó)產(chǎn)PD-1單抗全部進(jìn)入醫(yī)保目錄，但價(jià)格降幅空前。而據(jù)中信證券研報(bào)，近3年來，每季度申請(qǐng)PD-1的臨床試驗(yàn)數(shù)量穩(wěn)步增長(zhǎng)，截至2020年三季度，共有314項(xiàng)進(jìn)行中的PD-1/PD-L1臨床試驗(yàn)，其中國(guó)內(nèi)藥企申辦的占其中的209項(xiàng)。面對(duì)PD-1的定價(jià)，很難想象后來者還有多少利潤(rùn)可言。

PD-1藥物扎堆是國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)同質(zhì)化的一個(gè)縮影。從創(chuàng)新布局來看，我國(guó)有超過一半在研創(chuàng)新藥的適應(yīng)癥集中在抗腫瘤，絕大部分的創(chuàng)新都是針對(duì)國(guó)際熱門靶點(diǎn)進(jìn)行的快速跟隨，且基于同一靶點(diǎn)的研發(fā)同質(zhì)化程度高；另外，針對(duì)新靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的完全創(chuàng)新的新藥數(shù)量也較少，這是我國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)暴露出的短板。

創(chuàng)新藥研發(fā)同質(zhì)化帶來的是被市場(chǎng)淘汰的風(fēng)險(xiǎn)將增加，最終可能挫傷研發(fā)的積極性，造成資本和人力的浪費(fèi)。因此，國(guó)內(nèi)做創(chuàng)新藥研發(fā)的企業(yè)應(yīng)對(duì)此保持警醒，選擇具有中國(guó)特色的賽道進(jìn)行差異化創(chuàng)新，如孤兒藥、罕見病藥等或更有前途。另外，藥物創(chuàng)新要站在技術(shù)前沿，避免技術(shù)迭代加快帶來的擠出效應(yīng)。在創(chuàng)新藥逐步向差異化、國(guó)際化發(fā)展之時(shí)，創(chuàng)新藥行業(yè)也會(huì)迎來高質(zhì)量的發(fā)展，最終開發(fā)真正的全球首創(chuàng)新藥。

近日，《醫(yī)藥魔方》刊發(fā)了一篇《中國(guó)first in class新藥研發(fā)，還缺什么？》的文章。文章說，國(guó)內(nèi)在研品種中也不乏全新靶點(diǎn)或機(jī)制的藥物，但絕大多數(shù)并未進(jìn)入臨床，或是進(jìn)入臨床不久后即停滯不前，問題的核心是轉(zhuǎn)化研究不足。

創(chuàng)新藥研發(fā)通?？梢詣澐譃槿龎K：基礎(chǔ)科研、轉(zhuǎn)化研究和臨床研究，基礎(chǔ)研究和臨床研究之間往往上存在較大的間隔，而橋接兩者的，是轉(zhuǎn)化研究。基礎(chǔ)科研方面，近十余年中國(guó)已取得長(zhǎng)足進(jìn)步；臨床研究方面，中國(guó)臨床研究有諸多明顯優(yōu)勢(shì)；相較而言，中國(guó)的轉(zhuǎn)化研究明顯偏弱，這背后的原因包括基礎(chǔ)和臨床的長(zhǎng)年割裂、行業(yè)觀念和認(rèn)可度的不足、領(lǐng)導(dǎo)者和執(zhí)行團(tuán)隊(duì)的欠缺等諸多歷史因素，雖然近年來也開始有所改善，但仍然距離國(guó)際領(lǐng)先水平有較大差距。

近幾年，IPO制度的改革為眾多創(chuàng)新藥企業(yè)提供了上市機(jī)遇，醫(yī)藥企業(yè)成為了IPO的主力軍。但另一方面，創(chuàng)新藥企業(yè)“破發(fā)潮”也悄然來臨，已有相當(dāng)大一批未盈利生物醫(yī)藥公司股價(jià)已跌破發(fā)行價(jià)，或者逼近發(fā)行價(jià)。截至2020年底，在2020年上市的未盈利的創(chuàng)新藥企業(yè)中，百奧泰、和鉑醫(yī)藥、德琪醫(yī)藥、嘉和生物、開拓藥業(yè)等跌破發(fā)行價(jià)，若是將時(shí)間線放的更長(zhǎng)，則還有邁博藥業(yè)、基石藥業(yè)、東曜藥業(yè)、中國(guó)抗體、復(fù)宏漢霖等股價(jià)也已位于發(fā)行價(jià)下方。

究其原因，或是資本市場(chǎng)從初期的對(duì)創(chuàng)新藥一味地追棒進(jìn)入了冷靜期。經(jīng)過時(shí)間的沉淀，最終研發(fā)管線優(yōu)異和商業(yè)化能力強(qiáng)的創(chuàng)新藥才會(huì)被市場(chǎng)認(rèn)同。從這個(gè)角度來看，創(chuàng)新藥企只有搞真正的創(chuàng)新藥研發(fā)、走差異化道路才會(huì)勝出。